Nucleoside and nucleotide reverse Transcriptase inhibitors (NRTIs) مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيد والنيوكليوتيدات (NRTIs)
نظرة عامة على NRTIs
كانت NRTIs هي العوامل الأولى المتاحة لعلاج عدوى فيروس العوز المناعي البشري ، وحاليًا ، يعد استخدام اثنين من NRTIs الدعامة الأساسية لمعظم أنظمة مضادات الفيروسات القهقرية الأولية. تشمل بدائل النيكوتين المتاحة زيدوفودين ، لاميفودين ، إمتريسيتابين ، تينوفوفير ، ديدانوزين ، ستافودين ، وأباكافير . أكثر الأدوية المستخدمة في العلاج ببدائل النيكوتين هي تينوفوفير ، وأباكافير ، وإمتريسيتابين ، ولاميفودين ، وتعتبر هذه الأدوية بدائل النيكوتين أجزاء موصى بها من الأنظمة الأولية لمعظم مرضى فيروس نقص المناعة البشرية. يمكن أيضًا استخدام Tenofovir disoproxil fumarate بالاشتراك مع إمتريسيتابين للوقاية من التعرض المسبق لدى الأفراد المعرضين لخطر كبير لاكتساب فيروس نقص المناعة البشرية.
1. آلية العمل
هذه العوامل هي مثبطات إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية. NRTIs هي نظائر للريبوزيدات الأصلية (النيوكليوسيدات أو النيوكليوتيدات التي تحتوي على الريبوز) ، والتي تفتقر جميعها إلى مجموعة 3′-hydroxyl. بمجرد دخولهم الخلايا ، يتم فسفرتها بواسطة الإنزيمات الخلوية إلى نظير ثلاثي الفوسفات المقابل ، والذي يتم دمجه بشكل تفضيلي في الحمض النووي الفيروسي بواسطة RT. نظرًا لعدم وجود مجموعة 3′-hydroxyl ، لا يمكن تكوين رابطة 3 ، 5′-phosphodiester بين ثلاثي فوسفات النوكليوزيد الوارد وسلسلة الحمض النووي المتنامية ، ويتم إنهاء استطالة سلسلة الحمض النووي. إن ارتباطات الأدوية للعديد من بوليميرات الحمض النووي للخلايا المضيفة أقل مما هي عليه بالنسبة لـ HIV RT ، على الرغم من أن بوليميراز DNA الميتوكوندريا γ يبدو حساسًا عند التركيزات العلاجية.
2. حركية الدواء
يتم إعطاء جميع بدائل النيكوتين عن طريق الفم. [ملاحظة: يتوفر زيدوفودين أيضًا كتركيبة في الوريد.] تينوفوفير متوفر في شكلين مختلفين من الملح مثل تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات (TDF) وتينوفوفير ألافيناميد (تاف) ؛ كلا العقاقير الأولية تينوفوفير. يتم تحويل عقار tenofovir الأولي بواسطة الإنزيمات الخلوية اللمفاوية إلى tenofovir diphosphate ، وهو الشكل النشط للدواء ومثبط لـ HIV RT. يحقق TAF نشاطًا محسنًا لمكافحة فيروس نقص المناعة البشرية بجرعات أقل من TDF ، مما يؤدي إلى زيادة من خمسة إلى سبعة أضعاف في ثنائي الفوسفات داخل الخلايا في الخلية اللمفاوية وفي مستويات تينوفوفير البلازمية المنخفضة. وبسبب هذا ، فإن TAF له تأثيرات ضائرة أقل (القصور الكلوي وفقدان كثافة المعادن في العظام) من TDF. يتم إفراز بدائل النيكوتين في المقام الأول عن طريق الكلى ، وتتطلب جميعها تعديل الجرعة في حالات القصور الكلوي باستثناء أباكافير ، الذي يتم استقلابه عن طريق نازعة هيدروجين الكحول وغلوكورونيل ترانسفيراز.
3. الآثار السلبية
يُعتقد أن العديد من السمية في NRTIs ناتجة عن تثبيط بوليميراز الحمض النووي للميتوكوندريا في أنسجة معينة. كقاعدة عامة ، فإن ديديوكسينيوكليوسيدات ، مثل ديدانوزين وستافودين ، لها تقارب أكبر لبوليميراز الحمض النووي للميتوكوندريا ، مما يؤدي إلى تسمم مثل الاعتلال العصبي المحيطي والتهاب البنكرياس والضمور الشحمي. بسبب هذه السميات الميتوكوندريا ، نادرا ما يستخدم ديدانوزين وستافودين في نظم مضادات الفيروسات القهقرية الحالية. عند إعطاء أكثر من NRTI ، يجب توخي الحذر لتجنب تداخل السمية. ارتبطت جميع بدائل النيكوتين بسمية كبد قاتلة تتميز بالحماض اللبني وتضخم الكبد مع تنكس دهني. يرتبط Abacavir بتفاعل فرط الحساسية ، والذي يؤثر على ما يقرب من 5 ٪ من المرضى وعادة ما يتميز بحمى دوائية ، بالإضافة إلى طفح جلدي ، أو أعراض الجهاز الهضمي ، أو الشعور بالضيق ، أو ضيق التنفس ). لا ينبغي أبدًا إعادة تحدي الأفراد الذين يعانون من الحساسية باستخدام أباكافير بسبب ظهور ردود فعل شديدة سريعة قد تؤدي إلى الوفاة. يتوفر اختبار جيني (HLA-B * 5701) لفحص المرضى للتحقق من احتمالية حدوث هذا التفاعل. هناك بعض التفاعلات العكسية التي تظهر بشكل شائع مع نظائر النيوكليوزيد.
